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Maladie de Parkinson : un nouveau mécanisme régulateur de l'inflammation

Une étude conduite par François Mouton-Liger et Olga Corti dans l’équipe d’Alexis Brice à l’ICM met en évidence un mécanisme impliqué dans la neuroinflammation dans des formes particulières de la maladie de Parkinson. Les résultats sont publiés dans la revue Glia.

Certaines formes de maladie de Parkinson ont pour origine des mutations dans les gènes PINK1 et PARK2, codant pour des protéines dont la fonction est de préserver la qualité des mitochondries. Le bon fonctionnement et la survie des neurones passent, entre autres, par la dégradation (ou mitophagie) et le remplacement des mitochondries défectueuses. Les protéines PINK1 et PARKIN sont impliquées dans ce processus.

Une étude conduite par le groupe d’Olga Corti a identifié une activation anormale d’un mécanisme inflammatoire spécifique, appelé inflammasome, dans le contexte de la mutation des gènes PINK1 et PARK2. L’inflammasome est un complexe de plusieurs protéines qui se forme en réponse à certains stimuli, provenant de l’extérieur comme des virus et des bactéries, ou de l’intérieur suite à la mort de cellules, par exemple. Il va conduire au déclenchement d’une réponse inflammatoire, un mécanisme naturel et protecteur en général, mais qui peut avoir des effets délétères sur la survie des cellules s’il n’est pas contrôlé et persiste de manière chronique.

Suite à cette première découverte, les chercheurs se sont penchés sur les causes de cette dérégulation de l’inflammasome. Ils mettent en évidence deux voies, qui en temps normal empêchent la suractivation de l’inflammasome et qui sont altérées dans les cellules déficientes en PINK1 et en PARKIN. La première voie qui concerne la dégradation des mitochondries ou mitophagie, était déjà connue pour réguler l’inflammasome. Les chercheurs apportent ici de nouveaux éléments faisant le lien entre la mitophagie, l’inflammation et les déficits en PINK1 et PARKIN.

La seconde voie concerne une protéine nommée A20 et connue pour être impliquée dans la régulation de la réponse inflammatoire. Pour la première fois, les chercheurs montrent que celle-ci est dérégulée dans le contexte d’un dysfonctionnement de la PARKIN.

Ces résultats apportent des éléments nouveaux concernant les mécanismes impliqués dans la neuroinflammation dans la maladie de Parkinson. Il existe différentes formes de la maladie de Parkinson avec des points d’entrée différents dans le processus pathologique. La dégénérescence des neurones serait la conséquence d’une association d’un ensemble de mécanismes. Ici, les chercheurs mettent en évidence un lien entre le dysfonctionnement d’un mécanisme essentiel au maintien de la qualité mitochondriale et la mise en place d’une réponse inflammatoire anormale. Pouvoir identifier au plus tôt, parmi les différentes formes de la maladie, les mécanismes impliqués de façon plus prédominante représente un enjeu important pour, à termes, concevoir des approches thérapeutiques personnalisées.

Article complet sur le site de l'ICM : https://icm-institute.org/fr/actualite/maladie-de-parkinson-nouveau-mecanisme-regulateur-de-linflammation/

Référence : Parkin deficiency modulates NLRP3 inflammasome activation by attenuating an A20-dependent negative feedback loop. Mouton-Liger F, Rosazza T, Sepulveda-Diaz J, Ieang A, Hassoun SM, Claire E, Mangone G, Brice A, Michel PP, Corvol JC, Corti O. Glia. 2018 Apr 17.