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Evaluation in vivo et efficacité thérapeutique

Des modèles génétiques animaux phylogénétiquement éloignés des maladies humaines sont aujourd’hui utilisés en recherche clinique. Récemment, la preuve de concept que des modèles génétiques pourraient être obtenus par transfert de gène somatique chez diverses espèces animales y compris les primates non humains a suggéré de nouvelles possibilités de mieux imiter les maladies du cerveau associées à des mutations génétiques spécifiques.

Les applications existantes en IRM (y compris IRMf, imagerie par tenseur de diffusion) et spectroscopie RMN (SRM) fournissent des informations concernant l’atrophie du système nerveux central, la dégénérescence des faisceaux de fibres et les défauts biochimiques. Cependant, la recherche précise des mécanismes de la maladie comme l’agrégation des protéines, les pathologies axonales et la démyélinisation requièrent de plus amples développements méthodologiques. En ce qui concerne le Tomographie par Emission de Positons (TEP), des radiotraceurs nouvellement développés comme le 11C-PIB ou le 18F-DPA714 sont utilisés pour détecter les plaques séniles et l’inflammation des neurones, même si leur spécificité relative est actuellement contestée. Bien que l’amélioration clinique soit l’objectif ultime des développements thérapeutiques, la fiabilité des biomarqueurs cliniques utilisés pour le suivi lésionnel ou thérapeutique peut être différentiellement affectée, selon le stade de développement de la maladie ou encore à cause d’interférences (par ex. médicaments). Des échelles d’évaluation des maladies existent mais elles ne permettent pas d’établir une relation fiable entre le mécanisme d’action d’un nouveau traitement et son impact réel sur la maladie.

La prédictibilité de l’efficacité thérapeutique chez les modèles animaux de maladies neurodégénératives est limitée par l’utilisation de modèles génétiques murins.


Plus précisément, il y a :

  • une incompatibilité entre la taille du cerveau et la résolution / sensibilité des équipements de pointe actuellement disponibles en imagerie 
  • un répertoire de comportements limité
  • une disponibilité réduite des fluides biologiques comparée aux espèces animales supérieures.

Parallèlement, les modèles animaux existants sont insuffisamment caractérisés quant à leur capacité d’imitation du mécanisme de la maladie et leur prédictibilité, une fois transposés à la clinique, a encore besoin d’être validée.

Par ailleurs, la complexité des mécanismes physiopathologiques responsables des troubles du cerveau est seulement partiellement abordée grâce aux méthodes d’imagerie actuellement disponibles (ex.: PET, IRM, spectroscopie RMN) qui examinent seulement un nombre limité de processus biologiques.

 

C’est pourquoi les méthodes existantes ont besoin d’être affinées afin d'évaluer chez les animaux aussi bien que chez les patients, les indicateurs du dysfonctionnement du cerveau et de la mort cellulaire, comme :

  • Les défauts du métabolisme
  • Les processus potentiels neuro-inflammatoires / immunologiques associés à la neuro-dégénérescence
  • L’agrégation des protéines

 

Il est aussi important d’améliorer les méthodes de suivi, de quantifier et de caractériser les changements d’ordre fonctionnel ou structurel in vivo.

La pertinence et la prédictibilité des nouveaux biomarqueurs d’imagerie du mécanisme de la maladie  et/ou de l’efficacité thérapeutique nécessitent d’être également déterminées au préalable.

De récents développements indiquent qu’un co enregistrement multimodal en 3D de données IRM et de données histologiques de modèles animaux, de même que l’examen des cerveaux ex vivo, peuvent aider à répondre à ces questions.

L’évaluation préclinique et clinique de l’effet de nouvelles thérapies ont jusqu’ici négligé les effets secondaires potentiels des traitements putatifs et se sont concentrés sur les symptômes majeurs, laissant un large panel de déficits moteurs et cognitifs inexplorés. Identifier ou affiner les caractéristiques comportementales clés précliniques et cliniques est par conséquent obligatoire et devrait bénéficier d’une validation croisée avec d’autres techniques comme l’imagerie, l’électrophysiologie ou la biologie.

Ce programme de recherche se concentrera sur 3 aspects méthodologiques des étapes précliniques et cliniques menant au développement et à la validation :

  • De modèles animaux pertinents (rongeurs et primates non humains) pour accélérer l’utilisation des nouvelles  techniques d’imagerie et méthodes comportementales en clinique
  • De biomarqueurs spécifiques de l’imagerie du cerveau tout au long du développement de la maladie
  • De tests évaluant les déficits comportementaux spécifiques de la maladie.

Coordinateurs : E. Brouillet, P. Remy 

Collaborateurs : P. Hantraye, P. Aubourg, A.C. Bachoud-Levi