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Thérapie génique

L’avènement de la thérapie génique a grandement contribué à l’étude des maladies du système nerveux central (SNC) sur des modèles animaux. Grâce aux résultats encourageants des essais réalisés chez l’homme, les espoirs de voir de nombreux essais précliniques passer au stade clinique sont croissants. Face aux difficultés liées à la complexité et à la biologie du SNC, de nombreux types de vecteurs ont été testés : lentivirus (LV), Adénovirus (AV), virus de l’Herpès-Simplex, virus adéno-associés (AAV), ces derniers étant ceux qui sont le plus largement utilisés en raison de leur innocuité et leur stabilité à long terme dans l’expression des transgènes thérapeutiques dans le cerveau de rongeurs, de primates et d’humains.

Les AAV sont des parvovirus non pathogènes de 20 à 25 nm. Il existe plus de 12 sérotypes disponibles comme vecteur recombinant offrant plusieurs modes de transduction in vivo. Ils ont un excellent profil de sécurité et ont été évalués dans des essais de phase I/II pour les maladies neurodégénératives (Parkinson, Canavan, Batten, Alzheimer). Bien que l’injection de gènes dans le SNC implique des procédures lourdes, une injection stéréotaxique conduit uniquement à une transduction locale avec une expression limitée de transgène thérapeutique à partir des sites d’injection, sauf quand le transgène thérapeutique code pour une protéine ou une enzyme secrétée.

Par ailleurs, les injections en des sites multiples dans le cas des troubles neurodégénératifs peuvent potentiellement augmenter la survenue d’effets indésirables.

 

Jusqu’à présent, les AAV sont généralement in situ lors d’essais cliniques (maladie de Parkinson par exemple). Or, l’utilisation de sérotypes récemment développés et dont la particularité est de franchir la barrière hémato-encéphalique - après administration intravasculaire périphérique - laisse envisager une plus grande délivrance des gènes thérapeutiques dans le système nerveux central.

De plus, l’injection intrathécale des AAV laisse entrevoir la possibilité de cibler la moelle épinière, les ganglions de la racine dorsale, le cervelet et éventuellement le cerveau. Des progrès significatifs ont également été obtenus dans l’adaptation de la capside des AAV, ce qui permet de cibler des cellules cérébrales spécifiques, telles que les cellules endothéliales.

Ces nouveaux développements en thérapie génique soulèvent de nouvelles questions importantes en recherche translationnelle, que NeurATRIS envisage de traiter :

  • L’optimisation de la délivrance du vecteur, quel que soit le mode d’injection pour réaliser une diffusion plus large et plus sûre du vecteur dans les structures ciblées ou dans le cerveau entier.
  • La prédiction de la diffusion du vecteur dans le cerveau humain à partir d’études sur de grands modèles animaux, notamment les primates non humains.
  • Le développement de nouveaux vecteurs AAV véhiculant des transgènes thérapeutiques dans des populations de cellules spécifiques neuronales et gliales (oligodendrocytes, astrocytes, microglies).
  • L'amélioration de la production d'AAV de qualité recherche afin d'accélérer le passage de la preuve de concept à la clinique et de répondre aux contraintes réglementaires requises pour les essais de phase I/II.
  • Le contrôle de la réponse immunitaire de l'hôte contre le transgène thérapeutique afin d'augmenter l'efficacité et le niveau de sécurité de la thérapie génique du SNC, bien que celui-ci soit souvent considéré comme un site immunologiquement privilégié.

Les pistes actuelles dans le domaine sont les suivantes :

  • Evaluation des modes alternatifs de délivrance des vecteurs
  • Ingénierie des vecteurs AAV actuels pour améliorer la diffusion, la capacité infectieuse, ainsi que les tropismes sélectifs pour les cellules nerveuses du cerveau.
  • Le comportement réel du système immunitaire du cerveau vis-à-vis du produit de thérapie génique

 

Coordinateurs : P. Aubourg, Ph. Moullier

Collaborateurs : Ph. Hantraye, M. Peschanski, N. Cartier, M.A. Colle, S. Palfi