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Thèse en spectroscopie RMN in vivo, MIRCEN, CEA Fontenay-aux-Roses

14 juin 2017

Sujet de thèse : Spectroscopie RMN in vivo pondérée en diffusion pour sonder les altérations de la structure cellulaire dans un contexte neuropathologique

Lieu : MIRCen, CEA Fontenay-aux-Roses, France

Date de début : dès que possible

Résumé :

La spectroscopie RMN pondérée en diffusion permet de mesurer la diffusion des métabolites intracellulaires de manière non-invasive. La diffusion étant contrainte par le milieu intracellulaire, elle dépend a priori de différents paramètres de ce milieu (viscosité du cytosol, densité des structures subcellulaires, forme et taille des cellules...). Ces paramètres étant susceptibles de changer dans un contexte neuropathologique, la spectroscopie pondérée en diffusion est potentiellement sensible aux altérations cellulaires.

Le groupe de spectroscopie RMN du centre MIRCen, à la pointe dans ce domaine de recherche, développe de nouvelles méthodes d’acquisition et de modélisation pour estimer quantitativement certains paramètres de la morphologie cellulaire dans le cerveau, tels que diamètre et longueur des fibres des neurones et des cellules gliales. L’objectif de cette thèse est de raffiner ces méthodes et évaluer leur pertinence pour quantifier les altérations de la morphologie cellulaire dans un contexte neuropathologique dans le cerveau de rongeur. 

Descriptif du sujet :

Le centre préclinique MIRCen (Molecular Imaging Research Center) est dédié aux essais précliniques de thérapies génique, cellulaire et médicamenteuse pour le traitement de maladies neurodégénératives. Afin d’évaluer l’état du cerveau durant la neurodégénérescence et l’effet éventuel d’un traitement, MIRCen est équipé d’un scanner RMN Agilent à 7 teslas ainsi que d’un scanner RMN Bruker à 11.7 teslas permettant de réaliser des expériences d’imagerie et de spectroscopie RMN chez le primate et le rongeur.

En mesurant la diffusion des métabolites cérébraux qui, contrairement aux molécules d’eau mesurées en IRM, sont spécifiquement intracellulaires, la spectroscopie RMN pondérée en diffusion offre un moyen unique de sonder le milieu intracellulaire, par le biais des contraintes que ce milieu exerce sur la diffusion des métabolites [1]. Le groupe de méthodologie RMN de MIRCen développe depuis des années une expertise unique dans ce domaine. Dans une série de travaux récents (financement ERC, projet INCELL) [2-5], nous avons proposé des méthodes innovantes pour estimer quantitativement, à partir de données de spectroscopie de diffusion mesurées puis modélisées de manière originale (y-compris simulations numériques sur GPU), certains paramètres morphologiques cellulaires tels que diamètre et longueur des fibres des neurones et des astrocytes (Figure 1). Pour le moment, ces travaux ont été menés chez le rongeur sain, mais nous voulons à présent démontrer leur intérêt dans un contexte neuropathologique.

Plus précisément, le travail de thèse portera sur les aspects suivants :

i) Développement de l’imagerie spectroscopique pondérée en diffusion, afin de cartographier les propriétés de diffusion des métabolites et ainsi estimer la structure cellulaire dans différentes parties du cerveau, à l’instar de ce qui peut se pratiquer en IRM de diffusion, sans être limité à un volume de détection unique comme c’est le cas à l’heure actuelle. Ceci sera particulièrement intéressant dans un contexte neuropathologique, car les altérations de morphologie cellulaire se produisent en général dans certaines régions spécifiques du cerveau (selon la pathologie), sans parler du fait que certains modèles animaux sont induits par transfert de gènes dans une zone limitée du cerveau.

ii) Application des méthodes développées au laboratoire (et notamment imagerie spectroscopique évoquée précédemment) sur différents modèles murins. Les modèles prévus (liste non-exhaustive, et susceptible de changer) sont : un modèle d’activation astrocytaire par transfert du gène CNTF (maîtrisé à MIRCen) où une hypertrophie astrocytaire est attendue ; un modèle transgénique de la maladie de Huntington (R6/1) où une atrophie neuronale est attendue ; et un modèle transgénique d’autisme (Shank3) où une hypertrophie neuronale est attendue. Les résultats obtenus par spectroscopie RMN de diffusion seront confrontés à des mesures ex vivo réalisées par microscopie confocale.

iii) Ouverture vers le primate et l’homme. En fonctions des résultats obtenus chez le rongeur, il est envisagé en dernière année de thèse de transposer les méthodes les plus prometteuses chez le macaque (à MIRCen) et chez l’homme (idéalement sur le futur 11.7 T clinique de NeuroSpin, selon la disponibilité de celui-ci), dans un contexte neuropathologique identifié comme pertinent.

Dans l’ensemble, ce travail à l’interface, qui fait appel à des thématiques fortes du CEA (méthodologie RMN de pointe, simulations numériques, neurosciences) devrait permettre de démontrer la pertinence de la spectroscopie RMN pondérée en diffusion pour mesurer les altérations de la structure cellulaire dans un contexte neuropathologique, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles applications précliniques et cliniques.

Références:

1. Ronen I and Valette J. Diffusion weighted magnetic resonance spectroscopy. eMagRes 2015; 4:733–750. Review.

2. Ligneul C, Palombo M, Valette J. Metabolite diffusion up to very high b in the mouse brain in vivo: Revisiting the potential correlation between relaxation and diffusion properties. Magnetic resonance in medicine 2016; doi: 10.1002/mrm.26217.

3. Palombo M, Ligneul C, Najac C, Le Douce J, Flament J, Escartin C, Hantraye P, Brouillet E, Bonvento G, Valette J. New paradigm to assess brain cell morphology by diffusion-weighted MR spectroscopy in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2016; 113(24):6671-6676.

4. Palombo M, Ligneul C, Valette J. Modeling diffusion of intracellular metabolites in the mouse brain up to very high diffusion‐weighting: Diffusion in long fibers (almost) accounts for non‐monoexponential attenuation. Magnetic resonance in medicine 2016; doi: 10.1002/mrm.26548.

5. Ligneul C, Valette J. Probing metabolite diffusion at ultra-short time scales in the mouse brain using optimized oscillating gradients and “short” echo time diffusion-weighted MR spectroscopy. NMR in Biomedicine 2016; in press.

 

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