Thérapie génique

Coordonnateurs

Marie-Anne Colle, Pr

Directrice de l’UMR703 PAnTher, Ecole Nationale Vétérinaire,
Agro-alimentaire et de l'Alimentation (Oniris)

Pierre Bougnères, Pr Émérite

Professeur émérite INSERM

UMR1195, Neurosciences- Bicêtre Paris-Saclay, Université Paris Saclay

L’avènement de la thérapie génique a grandement contribué à l’étude des maladies du système nerveux central (SNC) sur des modèles animaux. Grâce aux résultats encourageants des essais réalisés chez l’Homme, les espoirs de voir de nombreux essais précliniques passer au stade clinique sont croissants. Face aux difficultés liées à la complexité et à la biologie du SNC, de nombreux types de vecteurs ont été testés : lentivirus (LV), adénovirus (AV), virus de l’Herpès-Simplex, virus adéno-associés (AAV). Les AAV restent les plus largement utilisés en raison de leur innocuité et leur stabilité à long terme dans l’expression des transgènes thérapeutiques dans le cerveau de rongeurs, de primates et d’humains.

Les AAV sont des parvovirus non pathogènes de 20 à 25 nm. Il en existe plus de 12 sérotypes disponibles comme vecteur recombinant, offrant plusieurs modes de transduction in vivo. Ils possèdent un excellent profil de sécurité et ont été évalués dans des essais de phase I/II pour différentes maladies neurodégénératives ou métaboliques (Parkinson, Canavan, Batten, Alzheimer). Bien que l’injection de gènes dans le SNC implique des procédures lourdes, une injection stéréotaxique conduit uniquement à une transduction locale avec une expression limitée de transgène thérapeutique à partir des sites d’injection, sauf quand le transgène thérapeutique code pour une protéine ou une enzyme secrétée.

Par ailleurs, les injections en des sites multiples, dans le cas des troubles neurodégénératifs, peuvent potentiellement augmenter la survenue d’effets indésirables.

Jusqu’à présent, les AAV ont été généralement utilisés après injection in situ, lors d’essais cliniques (maladie de Parkinson par exemple). Or, l’utilisation de nouveaux sérotypes dont la particularité est de franchir la barrière hémato-encéphalique - après administration intravasculaire périphérique - permet d’envisager une plus large délivrance des gènes thérapeutiques dans le SNC.

De plus, l’injection intrathécale des AAV laisse entrevoir la possibilité de cibler la moelle épinière, les ganglions de la racine dorsale et, dans une certaine mesure, certaines régions cérébrales. Des progrès significatifs ont également été obtenus dans l’adaptation de la capside des AAV, ce qui permet de cibler des cellules cérébrales spécifiques, telles que les cellules endothéliales, les astrocytes, les oligodendrocytes, etc.

Ces nouveaux développements en thérapie génique soulèvent de nouvelles questions importantes en recherche translationnelle, que NeurATRIS est capable de traiter :
  • L’optimisation de la délivrance du vecteur, quel que soit le mode d’injection, pour réaliser une diffusion plus large et plus sûre du vecteur dans les structures ciblées ou dans le cerveau entier.
  • La prédiction de la diffusion du vecteur dans le cerveau humain, à partir d’études sur de grands modèles animaux, notamment les primates non humains.
  • Le développement de nouveaux vecteurs AAV véhiculant des transgènes thérapeutiques dans des populations de cellules neuronales et gliales spécifiques (oligodendrocyte, astrocyte, microglie).
  • L'amélioration de la production d'AAV de qualité recherche, afin d'accélérer le passage de la preuve de concept à la clinique et de répondre aux contraintes réglementaires requises pour les essais de phase I/II.
  • Le contrôle de la réponse immunitaire de l'hôte contre le transgène thérapeutique afin d'augmenter l'efficacité et le niveau de sécurité de la thérapie génique du SNC, bien que celui-ci soit souvent considéré comme un site immunologiquement privilégié.
Les pistes actuelles dans le domaine sont les suivantes :
  • Évaluation des modes alternatifs de délivrance des vecteurs.
  • Ingénierie des vecteurs AAV actuels pour améliorer la diffusion, la capacité infectieuse, ainsi que les tropismes sélectifs pour les cellules nerveuses du cerveau.
  • Le comportement réel du système immunitaire du cerveau vis-à-vis du produit de thérapie génique.
Track Records
PASREL-Imagerie, PASREL-Imaging
Coordinateur : V. LEBON (CEA/ SHFJ)
Partenaires : CEA : SHFJ, NeuroSpin, IDMIT, MIRCen
Financement : PIA filières (UPS, Bpifrance, Région Ile-de-France)
Durée projet : 2020-2022
Advancing stem cell therapy for preterm babies born with brain injuries
Acronyme : PREMSTEM
Coordinateur :
P. Gressens (Inserm U1141)
Partenaires : 15 participants de 8 pays : France, Allemagne, Australie, Espagne, Italie, Pays-Bas, Suède et Suisse, Hôpital Robert-Debré- NeuroDiderot
Financement : HORIZON 2020
Durée projet : 2020-2024
Lien : https://www.premstem.eu
Time dependent Remote Alteration after Injury to the Nervous System
Acronyme : TRAINS
Coordinateur :
Jerome Badaut, France (ANR)
Partenaires : Nikolaus Plesnila, Allemagne (BMBF); Michal Schwartz, Israel (CSO-MOH); Pierre Gressens, Hôpital Robert-Debré- NeuroDiderot, France (ANR); Krysztof Selmaj, Pologne (NCBR); Maija Dambrova, Lituanie (VIAA)
Financement : EraNet Neuron
Lien : https://www.neuron-eranet.eu/projects/TRAINS/

Metabolic and epigenetic interplay in neural progenitor cells: investigating neurodevelopmental disorders associated with impaired neural progenitor cell expansion
Acronyme : MEPIcephaly
Coordinateur :
Takashi Namba (Coordinator) Finland (AKA)
Partenaires : Peter Carmeliet, Belgique (FWO); Mareike Albert, Allemagne (BMBF); Jeannette Nardelli, France (ANR) Hôpital Robert-Debré- NeuroDiderot
Financement : EraNet Neuron
Durée projet : 2020-2024
Lien : https://www.neuron-eranet.eu/projects/MEPIcephaly/